Koperstapeling bij een hond

In een gezonde hond komt koperstapeling niet voor omdat eiwitten in de lichaamscellen en in het bloed de overmaat aan koper wegvangen en uitscheiden. Dit doen ze door te binden aan koper. Bij een aantal hondenrassen komt een genetische afwijking voor waardoor deze eiwitten niet goed functioneren.

Koperstapeling komt met name voor bij Labrador Retrievers
Drs. Else den Boer (dierenarts onderzoeker) en Dr. Hille Fieten (specialist Inwendige ziekten van gezelschapsdieren en geneticus)

Koperstapeling bij de Labrador retriever is een erfelijke ziekte, waarbij meerdere genetische mutaties en milieufactoren een rol spelen bij het tot uitdrukking komen van het ziektebeeld. Koperstapeling leidt uiteindelijk tot ernstige leverontsteking die vaak fataal afloopt als de aandoening in een (te) laat stadium wordt ontdekt. De afgelopen 15 jaar heeft de Faculteit Diergeneeskunde in Utrecht in samenwerking met de Nederlandse Labradorvereniging hard gewerkt om de erfelijke achtergrond van deze aandoening te achterhalen en zo deze ziekte beter te begrijpen. Ook is onderzoek gedaan naar een optimale behandeling met medicijnen en voeding.

Ziektebeeld
Koper is een belangrijk sporenelement dat betrokken is bij vele processen in het lichaam. Teveel koper kan schadelijk zijn en daarom wordt de opname, opslag, distributie en het gebruik van koper in het lichaam nauwgezet gereguleerd door het lichaam. Verstoringen in dit proces kunnen ernstige ziekten tot gevolg hebben.

Koper wordt opgenomen in de darm en vervolgens verwerkt en opgeslagen in de lever. In normale honden is de koperstofwisseling goed gereguleerd, een teveel aan koper wordt uitgescheiden via de gal en verlaat het lichaam via de ontlasting. In Labrador retrievers komt verstoring van het kopermetabolisme door een genetisch defect regelmatig voor. De honden kunnen koper niet goed uitscheiden, waardoor de koper zich stapelt in de lever. Dit is een langzaam proces waar de hond in eerste instantie meestal geen symptomen vertoont. Echter, de overmatige hoeveelheid koper in de lever zorgt uiteindelijk voor een ontstekingsreactie en schade aan de lever, er ontstaat een chronische leverontsteking. Als de ontsteking lang aanhoudt wordt de schade aan de lever dusdanig dat de hond zogenaamde levercirrose ontwikkelt. Dit betekent dat de lever dusdanig beschadigd is dat deze niet meer kan herstellen, de hond krijgt dan leverfalen en kan overlijden.

Als de hond leverontsteking of cirrose heeft ontwikkelt kunnen de volgende symptomen opvallen bij de hond: sloomheid, braken, verminderde eetlust, geelzucht en een met vocht gevulde buik. Helaas is het zo dat er voor honden die in dit eindstadium van de ziekte worden aangeboden bij de dierenarts vaak geen effectieve behandeling meer mogelijk is. Daarom is preventie, bestrijding en vroeg opsporen van dieren met de aandoening heel belangrijk.

Genetisch onderzoek
Uit genetisch onderzoek blijkt dat deze aandoening bij Labrador retrievers op een complexe manier overerft. Er zijn meerdere genen betrokken bij het ontstaan van de aandoening en die bepalen hoe gevoelig Labrador retrievers zijn voor de aandoening. Of een Labrador daadwerkelijk koper stapelt in zijn lever is een samenspel tussen opname van koper in de voeding en de genetische gevoeligheid voor koperstapeling van de hond. Door genetisch onderzoek zijn twee genen, ATP7A en ATP7B geïdentificeerd die een rol spelen bij het ontstaan van koperstapeling.

ATP7A is een eiwit dat betrokken is bij de opname van koper uit de dunne darm, een mutatie in dit eiwit zorgt ervoor dat de hond minder koper opneemt uit de voeding en daardoor minder gevoelig is voor het ontwikkelen van koperstapeling.

ATP7B is een eiwit dat een rol speelt bij het uitscheiden van koper via de gal, een mutatie in dit gen zorgt ervoor dat de hond minder effectief koper kan uitscheiden en dus gevoeliger is voor het ontstaan van koperstapeling. Voor beide genen kan de hond getest worden. Op de uitslag staat dan aangegeven hoe gevoelig uw hond is voor het ontwikkelen van de aandoening. Belangrijk is wel dat Labrador retrievers met een gunstige uitslag soms nog wel koperstapeling ontwikkelen, maar de kans hierop is kleiner.

Betekenis uitslag voor de mutatie in het ATP7B gen
De mutatie in het ATP7B gen is een verandering van een enkele base. Een hond kan ‘wildtype’ zijn (geen mutatie), ‘heterozygoot’ (1 kopie van de mutatie) of ‘mutant’ (2 kopieën van de mutatie). De mutante variant van het gen geeft een hond een hogere kans op de ontwikkeling van koperstapeling, omdat koper minder goed kan worden uitgescheiden door de lever.

Een hond kan de volgende uitslagen krijgen voor het ATP7B gen

Wildtype – de hond heeft twee kopieën van de normale variant van het gen
Heterozygoot– de hond heeft één kopie van de afwijkende variant van het gen en één kopie van de normale variant van het gen
Mutant– de hond heeft twee kopieën van het afwijkende variant van het gen

Betekenis uitslag voor het ATP7A gen
De mutatie die in het ATP7A gen is een verandering van een enkele base. De mutante variant van het gen geeft een hond een lagere kans op de ontwikkeling van koperstapeling, omdat koper minder goed kan worden opgenomen door de darm. Het ATP7A gen ligt op het X-chromosoom. Reuen hebben dan ook maar 1 kopie van dit gen, omdat zij XY zijn, terwijl teven twee kopieën hebben van dit gen.

Een teef kan de volgende uitslagen krijgen voor het ATP7A gen:

Wildtype – de hond heeft twee kopieën van de normale variant van het gen
Heterozygoot– de hond heeft één kopie van de afwijkende variant van het gen en één kopie van de normale variant van het gen
Mutant – de hond heeft twee kopieën van het afwijkende variant van het gen

Een reu kan de volgende uitslagen krijgen voor het ATP7A gen:

Wildtype – de hond heeft één kopie van de normale variant van het gen
Mutant – de hond heeft één kopie van de afwijkende variant van het gen

Wat te doen met de uitslag
De uitslag van de ATP7A/B test kan zowel invloed hebben op fokkerij keuzes alsook keuzes voor het individuele dier. Gezien het hoge percentage Labrador retrievers met ATP7B mutant die koperstapeling ontwikkelen, is het af te raden om twee dieren die mutant, of heterozygoot zijn te combineren.

Dieren met een genotype met een hoog risico op koperstapeling, doordat ze mutant zijn voor ATP7B, zouden eventueel preventief gescreend kunnen worden door middel van een leverbiopt. Alternatief kan er ook voor gekozen worden om bij deze dieren met regelmaat (2-4 keer per jaar) de leverwaarde ALT in het bloed te laten controleren. Bij een stijging van deze waarde is het advies om een leverbiopt te laten nemen voor controle op koperstapeling.

Diagnose en behandelingsmogelijkheden
Voor honden die in een vroeg stadium worden gediagnosticeerd met koperstapeling zijn goede behandelingsopties mogelijk, en de overleving van deze honden is zeer goed en niet anders dan andere Labrador retrievers. Het is daarom belangrijk dat honden die een verhoogd risico lopen in een vroeg stadium op te sporen, het liefst voordat ze klinische verschijnselen vertonen. ALT, een leverenzym dat vrijkomt bij leverschade, gaat als eerste omhoog in het bloed bij hepatitis. Als dit wordt waargenomen bij bloedonderzoek bij Labradors, is het verstandig om verder onderzoek uit te voeren, dit kan door middel van het afnemen van een leverbiopt (klein stukje leverweefsel) en het uitvoeren van een specifieke koperkleuring op dit biopt. Er zijn helaas ook veel honden met verhoogde koper in de lever die een normale ALT-waarde in het bloed hebben. En tegelijkertijd kunnen er ook andere redenen zijn dan koperstapeling, waardoor het ALT hoger kan zijn. Het is aan te raden om bij honden met een verhoogd risico op koperstapeling (bijv. als blijkt uit de DNA test dat ze een ongunstige uitslag hebben, of als er naaste familieleden zijn met koperstapeling) een leverbiopt af te nemen. Het leverbiopt wordt onderzocht op de hoeveelheid koper en de mate van ontsteking en verbindweefseling dat aanwezig is.

Als de koperstapeling in een redelijk vroeg stadium gevonden wordt is het goed behandelbaar. Er kunnen medicijnen geven die zorgen dat de koper uitgescheiden wordt. Daarnaast kan een dier op een leverdieet gezet worden waarin het kopergehalte veel lager is en waardoor koperstapeling zoveel mogelijk voorkomen wordt.

Mocht u een hond hebben welke verdacht wordt van koperstapeling, of wilt u een potentieel fokdier willen laten onderzoeken op koperstapeling, dan kunt u een afspraak maken op de polikliniek Hepatologie, van het Universitair Dierenziekenhuis. https://diergeneeskunde.nl/klinieken/gezelschapsdieren/interne-geneeskunde/hepatologie/

Fokkerij
Binnen de fokkerij is het belangrijk om te voorkomen dat er honden worden geboren die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van deze aandoening. Dit kan door ouderdieren te laten testen en gunstige combinaties te maken. Zo kunnen we het voorkomen van deze aandoening bij Labrador retrievers verminderen.

DNA-test beschikbaar
De genetische afwijkingen die een rol spelen bij de Labrador retriever, namelijk de mutaties op de ATP7A en ATP7B genen, blijken ook geassocieerd te zijn met hoge koperconcentraties in levers van Dobermanns. Hierdoor zijn deze honden vatbaarder voor Dobermann Hepatitis. Deze genen coderen voor eiwitten die belangrijk zijn voor het transport van koper door de lichaamscellen. Voor deze DNA mutaties is een gentest beschikbaar via de Universiteit Utrecht. U kunt deze test aanvraag voor uw hond door een mail te sturen naar ecgg@uu.nl.

Onderzoek
Het onderzoek naar koperstapeling bij het Expertisecentrum Genetica van de faculteit Diergeneeskunde Utrecht gaat nog steeds door. Zo zijn we bezig om meer genen te testen op hun mogelijke rol in het ziektebeeld alsook het beter kunnen voorspellen welke honden een hoog risico lopen op deze aandoening. Het onderzoek wordt financieel gesteund door de Stichting Vrienden Diergeneeskunde, het goededoelenfonds van de faculteit Diergeneeskunde dat wetenschappelijk onderzoek ondersteunt. Speciaal voor de verschillende genetische onderzoeken bij de Labrador is een project-pagina aangemaakt waar mensen het onderzoek financieel kunnen steunen. De Nederlandse Labradorvereniging heeft recent een fantastische bijdrage gedaan aan het onderzoek.